Comme les Spies ne se souviennent plus du tout de Jerry, du WOOHP, ou de leurs talents de super-espionnes, elles mènent une vie d'adolescentes normales… permettant ainsi aux NULOS de mettre à exécution leur dernier plan maléfique : kidnapper et éliminer Jerry une fois pour toutes ! Les Spies réussiront-elles à rassembler leurs souvenirs de leur vie antérieure et à sauver Jerry ? Totally Spies! raconte l'histoire de Sam, Alex et Clover, trois jeunes étudiantes qui travaillent pour le WOOHP en tant qu'agent secrets. Ensemble, elles luttent contre des super-vilains dans le but de protéger l'humanité!