Jerry est contacté par un producteur de Hollywood haut en couleur qui lui propose d'être la star d'un film d'espionnage à gros budget, dans le genre James Bond. Jerry décide donc de laisser Sam, Clover et Alex aux commandes du WOOHP. Totally Spies! raconte l'histoire de Sam, Alex et Clover, trois jeunes étudiantes qui travaillent pour le WOOHP en tant qu'agent secrets. Ensemble, elles luttent contre des super-vilains dans le but de protéger l'humanité!
