Lors d'une excursion d'un week-end sur la côte Californienne, la nouvelle voiture des Spies tombe en panne dans une petite ville côtière apparemment idyllique. Au début, les Spies adorent l'endroit mais, lorsqu'elles font la connaissance de plusieurs ados qui semblent trop parfaits pour être vrais, elles commencent à changer radicalement d'avis. Totally Spies! raconte l'histoire de Sam, Alex et Clover, trois jeunes étudiantes qui travaillent pour le WOOHP en tant qu'agent secrets. Ensemble, elles luttent contre des super-vilains dans le but de protéger l'humanité!